전이성 2차 종양에서 융합세포 형성 추적
2018.08.08 09:08 김병희 객원기자
100년 이상 된 암 전이에 대한 가설이 실험 관찰에 의해 처음으로 설명이 가능하게 됐다.
미국 미네소타 트윈시티대 연구진은 살아있는 동물에서 건강한 종양 하이브리드(hybrid) 세포와 종양 세포 사이의 연관성을 처음으로 확인해 내는데 성공했다.
이 연구는 미국물리학회가 발행하는 ‘응용물리학보 생물공학’(APL Bioengineering) 7일자 온라인판에 발표됐다.
전이 혹은 2차 종양 형성은 암과 관련된 대다수 사망의 주요 원인이다. 그럼에도 암의 1차 원발종양으로부터 멀리 떨어져 있는 세포들이 어떻게 종양성 병변으로 바뀌어 기능이 파괴되는지에 대한 정확한 메커니즘은 아직도 연구가 진행되고 있다.
전이 및 실험 설계 메커니즘의 개략도. (a)기질 세포와 암세포는 생체 내에서 자연적으로 하이브리드 세포를 형성한다. 이런 하이브리드 세포는 전이량에 기여한다. 하이브리드는 준비를 잘 갖추고 원발 종양에서 빠져나가 제2의 지역에서 스스로 재정착한다. (b) 시험관 내에서 종양 기질 하이브리드 세포의 전이 가능성 평가 계획. (c) 생체 내에서 종양 기질 하이브리드 세포의 전이 가능성 평가 계획. CREDIT: APL Bioengineering
처음으로 살아있는 동물에서 하이브리드 세포 추적
연구팀은 이번 논문에서 인체 하이브리드 세포에서 나타나는 별개의 이질적인 유전자 발현 프로파일과, 쥐 모델에서 이 하이브리드 세포들이 어떻게 자연적으로 발생하는지를 보여주었다.
논문 시니어 저자인 생의학 공학과 브렌다 오글(Brenda Ogle) 부교수는 “의학계에서는 이질성(heterogeneity)이 종양 치료를 매우 어렵게 한다고 인식하고 있다”며, “서로 다른 여러 유형의 종양세포를 겨냥한 많은 상이한 치료법들을 개발하는 대신, 종양에서 하이브리드 형성을 제한함으로써 근원에서부터 이질성을 억제하는 것이 가능할 수 있을 것”이라고 밝혔다.
거의 1백년 전에 나온 한 이론에 따르면 일부 전이 암세포가 자신의 세포 물질을 정상적인세포와 융합시켜 유전자가 잘못 발현됨으로써 자연적으로 2차 종양이 발생한다고 봤다. 이 이론은 최근에 이르러서야 시퀀싱 기술과 리포터 분자가 개발됨으로써 제대로 설명할 수 있게 됐다.
오글 교수팀은 이 문제의 해답을 얻기 위해 먼저 건강한 세포들과 종양세포들이 자연스레 하이브리드 세포를 형성할 수 있도록 함께 배양했다. 그리고 RNA-seq라는 기술을 사용해 융합된 각 하이브리드 세포의 유전자 발현에 대한 분자 스냅샷을 찍었다.
이 하이브리드 세포들은 건강한 세포와 종양세포의 유전자를 모두 발현시키는 것으로 확인됐다. 바로 이 요인이 전이성 세포들로 하여금 1차 원발종양보다 더 오래 생존하고 잠재적으로 다른 종양세포들의 기반 마련을 돕는 것으로 밝혀졌다.
모든 유전자의 평균적인 발현과 비교했을 때 종양세포(왼쪽)와 하이브리드 세포(중앙), 정상 쥐 조직세포(오른쪽)에서의 유전자 발현에 대한 계층적 클러스터링 분석. CREDIT: Gabriel Jacobs, Tanner McArdle and Brian T. Freeman
전이 종양에서 하이브리드 세포비율 훨씬 높아
연구팀은 이어 실험용 쥐를 조작해 하이브리드 세포들이 나타나면 루시퍼라아제(luciferase)라고 불리는 유도성 리포터 효소가 생산되도록 했다. 이를 통해 처음으로 살아있는 동물에서 하이브리드 세포 형성을 추적할 수 있었다.
연구팀은 육안으로 볼 수 있는 생체발광 영상장치 대신 수백개의 현미경 이미지를 결합해 루시퍼라아제를 추적할 수 있는 기술을 개발했다. 기존의 생체발광 영상장치는 표본 도처에 흩어져 있는 세포들을 추적할 수 있는 감도가 부족했다.
실험용 쥐에서 루시퍼라아제가 발현된 것으로 밝혀진 위치들은 바로 생체 내에서 하이브리드 세포들이 자연적으로 형성되었다는 사실을 가리킨다. 확인 결과 전이 종양에서는 하이브리드 세포의 비율이 원발 종양에서보다 훨씬 높았다.
오글 교수는 “하이브리드 세포가 형성될 때 두 세포의 세포질과 핵 물질이 하나의 세포로 강제 재구성된다”며, “이 세포들의 일부는 갑자기 갱처럼 변해 모세포보다 더 적극적으로 움직이고 증식하기 시작한다”고 설명했다.
오글 교수는 하이브리드 세포 형성을 저해하는 약물을 개발하면 전이성 확산을 예방할 수 있기 때문에, 약 개발을 위해 하이브리드 세포들이 어떻게 형성되는지에 대한 더 많은 연구를 이끌어내는데 이번 연구가 도움이 되기를 희망한다고 말했다.
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