신종 코로나바이러스 감염증(COVID-19, 코로나19) 환자의 검체에서 채취한 환자의 세포(파란색)를 관찰한 전자현미경 영상이다. 사스코로나바이러스-2(SARS-CoV-2, 빨간색)가 세포 표면을 가득 덮고 있다. NIAID 제공
신종 코로나바이러스 감염증(COVID-19, 코로나19)이 처음 중국 후베이성 우한에서 발생한지 10개월이 넘었다. 전례없이 빠른 확산에 전세계 과학자와 의학자들이 이 바이러스의 실체를 파악하고 감염병의 특징을 이해하기 위해 노력하고 있다. 국가오픈액세스플랫폼을 이용해 코로나19나 사스코로나바이러스-2(SARS-CoV-2)를 중심으로 논문을 검색해 보면, 지난해 말부터 최근까지 8만 편 이상의 연구 논문이 학술지나 논문사전공개사이트에 등록돼 있는 것으로 나타나 있다. 이런 연구는 이 바이러스에 대한 인류의 지식을 크게 넓히고 있다.
국제학술지 ‘네이처 리뷰 미생물학’은 지난 7일 이 같은 최근 성과를 모아 코로나19와 사스코로나바이러스-2에 대해 과학이 밝힌 내용을 정리한 리뷰 논문을 공개했다. 리뷰논문은 그 분야의 석학이 넓은 시야로 기존에 수행된 다른 연구성과를 집대성해 정리한 논문이다. 이번 논문은 중국과학원 우한바이러스학연구소와 중국과학원대 연구팀이 공동 집필했다. 리뷰 논문 내용과 기타 최근 성과를 바탕으로 코로나19와 사스코로나바이러스-2에 대해 인류가 알고 있는 최전선을 정리했다.
●발생부터 숨가빴던 코로나19
코로나19는 지난해 12월 말 처음 우한의 의료기관에서 보고됐다. 초기에는 정체불명의 바이러스성 폐렴 형태로 알려졌고, 우한수산시장에서 감염이 시작된 것으로 추정됐다. 우한 보건당국은 12월 31일 세계보건기구(WHO)에 이 미지의 감염병 발발 사태를 보고했다. 하지만 역학조사 등을 통해 확인한 결과 늦어도 12월 8일에는 최초의 환자가 나타난 것으로 추정된다.
이후 환자 검체에서 분리한 바이러스의 게놈을 해독한 연구자들은 이 바이러스가 전에 보고되지 않은 베타코로나바이러스에 의해 발생한 감염증이라는 사실을 밝혀냈다. 게놈 정보는 1월 10일 공개됐고 같은 달 12일 다른 연구팀이 해독한 보다 완전한 게놈 정보가 국제 바이러스 게놈 정보 공유 기관인 국제인플루엔자데이터공유이니셔티브(GISAID)에 공개됐다.
이후 수산시장에 가지 않은 환자가 다수 발생하고 가족간 집단감염이 여럿 확인되며 사람간 감염이 가능한 감염병이라는 사실이 드러났다. 중국의 설날인 춘절을 지나며 감염병은 중국 34개 성으로 급속도로 확산됐다. 우한시는 1월 23일 봉쇄됐다. WHO는 1월 30일 국제 공중보건의 비상사태를 선언했다.
이 때까지만 해도 이 감염병과 원인 바이러스에는 정식 이름이 없었다. 한국에서는 지역명을 쓴 ‘우한폐렴’이라는 명칭이 끈질기게 사용되고 있었다. 이 감염병과 바이러스가 ‘코로나19(COVID-19)’와 ‘사스코로나바이러스-2’라는 이름을 얻은 것은 2월 11일이었다.
중국 후베이성 성도 우한에서 보호복을 착용한 한 작업자가 신종 코로나바이러스에 의한 폐렴 발병의 진원지로 지목돼 폐쇄된 수산시장에서 방역활동을 하고 있다. 연합뉴스 제공
●’인공제조’ 루머 낳은 바이러스의 가계도
해독된 바이러스 게놈은 기존에 알려져 있던 병원성 코로나바이러스와 비슷하면서 달랐다. 중증급성호흡기증후군(SARS, 사스)과 가장 비슷했지만 공유하는 게놈 염기서열은 79%였다. 중동호흡기증후군(MERS, 메르스)과는 50% 비슷했다.
게놈의 구조는 비슷했다. 두 종류의 긴 단백질 사슬을 만들어내는 ‘오픈리딩프레임(ORF)1a/b’ 유전자가 맨 앞에 자리하고, 이어 표면 돌기 단백질로 바이러스의 인체 침투를 개시하는 역할을 하는 스파이크 단백질, 바이러스 표면 단백질 중 하나인 E 단백질, 막 단백질(M), 바이러스 게놈을 둘러싸는 구조물인 N단백질 유전자가 차례로 존재했다(아래 그림). 이들은 바이러스의 형체를 좌우하는 구조 단백질을 생산했다. 여기에 중간중간 바이러스의 활동을 돕는 일명 ‘액세서리 단백질’ 유전자가 끼어 들어가 있는 게 현재의 사스코로나바이러스-2의 게놈이다.
단백질의 재료인 아미노산 서열은 사스코로나바이러스와 매우 비슷했다. 구조단백질은 90% 이상, 액세서리 단백질은 85% 이상 비슷했다. 하나 큰 차이가 있는 부위가 스파이크 단백질이었다. 스파이크 단백질의 핵심 부위인 수용체결합부위(RBD)의 경우, 두 바이러스의 아미노산 서열은 73%만 비슷했다. 연구자들은 기존에 사스를 일으키던 사스코로나바이러스에서 특히 스파이크단백질에 큰 변이가 발생하며 코로나19를 일으키는 사스코로나바이러스-2가 탄생했다고 추정했다. 특히 변이가 일어난 부위는 스파이크 단백질이 인체 감염시 끊어지는 부위로, 이 부위에 아미노산 4개가 삽입된 게 큰 영향을 미친 것으로 밝혀졌다.
사스코로나바이러스-2(SARS-CoV-2)의 유전체RNA(위)와, 이를 토대로 만든 전사체 RNA(하위게놈) 구성을 나타냈다(오른쪽 아래). 9일 '셀'에 발표된 논문에서는 모두 9종의 하위게놈이 확인됐다. 맨 아래 10(?)라고 표시된 부분은 기존에 존재한다고 추정됐지만 이번에 확인되지 않은 전사체다. 이번 연구에서는 그밖에 각 유전자의 위치가 정확히 결정됐고, 후성전사체의 존재가 확인됐다. 왼쪽 아래는 바이러스의 구조다. gRNA는 게놈, S는 스파이크 단백질, E는 외피 단백질, M은 막 단백질, N은 뉴클레오캡시드 단백질이다. 셀 제공
연구자들은 밝혀진 게놈 정보를 바탕으로 이 바이러스의 기원을 찾았다. 여러 검체 속 사스코로나바이러스-2를 조사한 결과, 이들 중 일부가 관박쥐에서 발견된 바이러스가 가장 비슷한 것으로 나타났다. 특히 중국 운난성에서 발견한 RaTG13은 염기서열이 96.2%까지 동일했다(아래 그림). 역시 운난성에서 발견된 RmYN02 역시 93.3% 같았다. 천산갑에서 발견된 또다른 바이러스는 이들보다 약간 유사성은 낮았지만, 대신 스파이크 단백질의 RBD 유사성이 높았다. 이런 유사성을 토대로 과학자들은 코로나19가 박쥐나 천산갑의 바이러스로부터 진화해 인간에게 감염된 것으로 추정하고 있다.
일부 연구자는 이들 바이러스 게놈 중 유독 스파이크 단백질 유전자가 사스코로나바이러스-2의 스파이크 단백질과 차이가 큰 점 등을 들어 이 바이러스 중 일부를 ‘원본’ 삼아 중국이 인위적으로 스파이크 단백질의 일부 서열 등을 삽입해 인공제조했다는 주장을 펴기도 한다. 하지만 중국 운난성에서 발견된 바이러스인 RmYN02에 사스코로나바이러스-2의 스파이크 단백질 삽입서열과 매우 비슷한 서열이 발견되는 등 자연에서 발생한 변이일 가능성이 훨씬 높은 상태다. 가장 가까운 바이러스에서 사스코로나바이러스-2가 자연적으로 진화해 나오기까지는 최소 20년 이상이 걸렸을 것으로 추정된다.
여러 코로나바이러스의 게놈을 비교해 작성한 계통도다. 코로나19를 일으키는 사스코로나바이러스-2(빨간색 중 사람 그림이 있는 바이러스)는 박쥐(Bat) 및 천산갑(Pangolin)의 코로나바이러스와 비슷해 이들이 어떤 경로로 인체에 감염된 게 시초일 가능성이 높은 것으로 밝혀졌다. 인체 감염 코로나바이러스 중 가장 비슷한 것은 사스를 일으키는 사스코로나바이러스(파란색 중 사람 그림이 있는 바이러스)다. 일각에서는 박쥐 코로나바이러스에 사스 유전자를 인공적으로 삽입해 사스코로나바이러스-2를 만들었다는 인공제조설을 주장하지만 신뢰성이 낮은 상태다. 네이처 리뷰 미생물학 논문 캡쳐
●높은 인체 세포 감염 능력과 변이 논란
사스코로나바이러스-2는 인체세포 침투시 표면의 스파이크 단백질을 이용해 인체세포 표면의 안지오텐신전환효소2(ACE2)를 인식해 침투를 시작한다. 사스코로나바이러스-2의 스파이크 단백질의 RBD는 사스코로나바이러스의 RBD와 구조가 다르고 결합력도 훨씬 세다. 더구나 사스코로나바이러스-2는 인체 세포 외에 돼지와 페럿(족제비), 붉은털원숭이, 고양이, 천산갑, 토끼, 개 등 다양한 동물의 ACE2도 잘 인식하는 것으로 밝혀졌다.
침입시 ACE2와 결합한 스파이크 단백질은 인체세포의 가수분해효소(TMPRSS2)의 도움을 받아 둘로 쪼개진다(아래 그림). 이렇게 쪼개진 스파이크 단백질 조각 일부가 세포 침투에 핵심 역할을 한다. 따라서 바이러스를 억제하려는 중화항체 중에서는 이 부위에 결합해 기능을 막는 항체가 많다.
세포 속으로 침투하기 위한 첫 단계로 코로나바이러스는 표면에 위치한 스파이크단백질을 이용해 숙주세포의 수용체와 결합한다. SARS-CoV-2와 사스바이러스는 ACE2를, 메르스바이러스는 DPP4를 수용체로 활용한다. 바이러스가 숙주세포와 결합하면 단백질가위(SAR-CoV-2의 경우 TMPRSS2)가 스파이크단백질의 일부분을 자르고, 비로소 바이러스가 세포 내로 침투한다. 동아사이언스 자료사진
ACE2와 스파이크 단백질의 결합이 바이러스의 인체세포 침투와 증식을 시작하게 하는 핵심 과정이다 보니, 과학자들은 이 과정의 성공을 좌우할 결합능력의 변화에 매우 민감하다. 이 부위에서 변이가 나타나 결합 능력에 변화를 일으키면 지금보다 더 강한 바이러스가 나타날 수 있다는 우려 때문이다. 아직 스파이크 단백질을 포함해 크게 위협적인 변이는 없다.
다만 단 하나, 스파이크 단백질의 614번 아미노산이 아스파트산(D)에서 글리신(G)으로 바뀐 변이가 2월경 출현해 널리 퍼지면서 이 변이를 지닌 바이러스(G유형)가 전파력이 더 강할 가능성이 일부 연구를 통해 제기된 상태다(아래 그림). 주로 바이러스유사입자나 인체 세포 등을 이용해 이들 변이를 지닌 바이러스가 더 빠르게 증식한다는 사실을 보이는 연구가 많다.
하지만 바이러스 검출량이 증가한 것과 실제 개체간 전파력 증가는 별개이며 실제 사람간 전파력 증가는 아직 입증되지 않았다는 비판도 있어 결론은 좀더 기다려야 한다. 더구나 G유형 변이는 이미 전세계 사스코로나바이러스-2의 주류가 돼 있는 상태이며, 이 변이가 증상을 심화시키는 기능이 없고 무엇보다 현재 연구 중인 백신이나 치료제 등의 효과에는 영향이 없다는 보고가 이어지고 있는 상태라 큰 의미가 없는 논란일 가능성이 높다.
스파이크 단백질 614번 아미노산 변이의 두 유형을 비교한 넥스트스트레인의 분석 자료다. D614 유형(녹색)은 초기에 확산하던 유형이다. 이후 유럽을 기점으로 G614 유형(노란색)이 널리 확산했다. 미국에서도 이 유형이 동부를 중심으로 크게 확산해 지금은 다수가 됐다. 한국은 초기에 D 유형만 보고됐지만, 이태원 사태 등에서 G 유형이 보고되기 시작해 지금은 둘 다 존재한다. 현재 대부분의 대륙에서 G614 유형이 더 많지만, 단지 바이러스 유행이 많다고 해서 감염력이 강하다고 해석할 수는 없다(위). 가운데는 약 3만 개인 사스코로나바이러스-2의 게놈 지도다. 지도 위 삐죽 솟은 부분이 변이 다양성을 표시한 그래프다. 다양한 영역에 변이가 존재함을 알 수 있다. 진한 녹색으로 표시한 S라는 표시 영역이 스파이크 단백질을 만드는 RNA 영역이며, 여기에 솟은 피크가 614번 아미노산 변이다(가운데). 아래는 D와 G614 변이를 계통별로 비교한 계통도다(아래). 넥스트스트레인 화면 캡쳐
●다양한 증상, 중증 이상 환자는 적지만 결코 무시할 수 없는 비율
기도 상피세포 등을 통해 인체에 침투한 코로나19 바이러스는 기관지와 폐 상피세포에서 증식하면서 강한 면역 반응을 불러 일으킨다. 이에 따라 면역 유발 단백질(사이토카인)이 다량 생성돼 결국 호흡곤란 등을 일으키고 환자를 중증 또는 죽음에 이르게 하는 것으로 추정된다. 다만 이 같이 중증 이상에 이르는 경우는 드물고 다수는 경증이나 무증상이다. 중국에서 7만2000명의 환자를 분석한 결과에 따르면, 경증이 81%였고 산소공급이 필요한 중증은 14%, 쇼크 등이 온 위중 환자는 5%로 나타났다. 50대 이하는 경증이 대부분이었지만, 나이가 더 많은 환자는 중증 이상일 확률이 높아졌다.
증상은 발열과 피로감, 마른기침 등이 흔하다. 두통과 설사, 목아픔, 흉통, 구토 등도 비교적 자주 나타나고 맛이나 냄새에 무감각해지는 증상도 보고돼 있다. 증상은 감염 하루 뒤부터 14일 뒤까지 주로 나타나며 가장 많은 사례는 약 5일 뒤다. 이 같은 연구 결과에 기반해 전세계 모든 국가는 현재 감염 의심 환자에게 14일의 격리 조치를 취하고 있다.
체내 바이러스량은 증상이 나타나고 일주일 이내가 가장 높은 것으로 조사돼 있다. 따라서 이 때가 바이러스 전파 위험이 가장 높을 것으로 추정된다. 바이러스는 침방울을 통해 전파될 수 있지만 더 작은 에어로졸로도 전파가 가능해 말하는 과정에서도 전파가 가능하며 공기전파도 족제비를 이용한 동물실험을 통해 증명돼 있다.
사스코로나바이러스-2가 인체 세포에 침투하는 다양한 경로를 표시하고 그 과정을 차단하는 치료제 후보물질을 사각형에 표시한 그림이다. 주로 바이러스 침투를 막는 약물, 게놈 복제나 단백질 생산을 억제하는 약물, 면역 물질 생산과 전파를 막는 약물 등으로 나뉜다. 네이처 리뷰 미생물학 논문 캡쳐
●바이러스의 허점을 노리는 치료제와 백신 후보물질
치료제는 바이러스의 주요 침투 및 증식 방법을 억제하는 전략으로 개발되고 있다(위 그림). 바이러스 게놈이 복제되는 과정을 막기 위해 복제와 관련되는 효소를 억제하는 게 대표적이다. 기존에 다른 약으로 개발되던 후보약물의 목적을 조정해 새롭게 코로나19 용으로 재탄생한 렘데시비르가 널리 사용되고 있다. 이 약은 바이러스 게놈을 읽고 복제하거나 단백질을 만드는 RNA중합효소에 끼어들어가 작동을 멈추게 하는 원리를 사용한다. 일본이 개발한 항바이러스제 아비간(파비피라비르) 역시 이 방법을 사용한다.
또다른 표적 효소는 바이러스 증식 초기에 바이러스가 게놈을 이용해 자신이 필요로 하는 단백질을 만들 때 관여하는 단백질 분해효소(Mpro 또는 3PL)다. 이들을 막는 치료제 후보물질 역시 널리 연구되고 있다.
그 외에 바이러스 침투에 중요한 역할을 하는 TMPRSS2를 방해하는 캐모스태트 메실산염, 침투시 세포막이 융합되는 과정을 막는 약물, 항체를 이용해 바이러스 표면의 단백질(주로 스파이크 단백질)을 둘러싸 독성을 떨어뜨리는 항체치료제가 연구되고 있다. 또다른 재창출 약물인 덱사메타손은 염증성 사이토카인을 어게해 중증 치료에 도움을 준다.
백신 역시 널리 연구되고 있다. 10월 초 기준으로 170종 이상의 후보물질이 연구되고 있으며 50종 이상이 임상시험 중이다. 임상 3상에 들어간 후보물질도 최소 10종이다(아래 표).
바이러스 자체의 독성을 떨어뜨려 주입하는 불활성화 바이러스 방식, 항원 단백질을 제조해 주입하는 재조합 단백질 방식, 항원을 만드는 핵산을 넣는 핵산 방식, 항원을 만드는 염기서열을 일종의 택배상자에 넣어 체내에 주입하는 전달체(벡터) 방식 등이 주로 연구되고 있다.
4일까지 파악된 코로나19 백신 후보물질 임상 3상 정보를 정리했다. 3상에 들어간 후보물질 수는 10종이 됐다.
윤신영 기자
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